Adaptive und angeborene T-Zellen spezifisch für nicht-peptidische Antigene: die Perspektive der Krankheiten

Antigenerkennung ist ein zentrales Ereignis in der Immunantwort und das Immunsystem hat eine Reihe von Rezeptoren entwickelt, die eine Vielzahl von Antigenen erkennen und dadurch spezifische Immunzellen aktivieren. T-Lymphozyten exprimieren membrangebundene T-Zell-Rezeptoren (TCR), die Komplexe aus Antigen-präsentierenden Molekülen und Antigenen erkennen. Zusätzlich zu kurzen Peptiden können T-Zellen auch Lipide, Glycolipide oder kleine Metaboliten endogenen oder mikrobiellen Ursprungs erkennen. Unsere Untersuchungen menschlicher T-Zellen ergaben, dass metabolitspezifische T-Zellen so zahlreich sind wie peptidspezifische. Es ist unser Ziel, die Rolle nicht-peptidspezifischer T-Zellen in der Immunantwort und ihre Beteiligung an Krankheiten zu verstehen.

Unsere Studien decken drei Hauptbereiche ab. Die erste ist lipidspezifische T-Zell-Immunität. Es ist unser Ziel, die Mechanismen zu verstehen, welche zur Lipid-Erkennung durch T-Zellen führen; wie Lipid-Antigene mit den Lipid-präsentierenden CD1-Molekülen interagieren; und wie lipid-spezifische T-Zellen an der Erkennung von Tumorzellen (bei Krebserkrankung), von Mykobakterien-infizierten Zellen (bei Tuberkulose), und von Selbstlipiden (bei Autoimmunerkrankungen) beteiligt sind. Wir haben die Mechanismen untersucht, mit denen komplexe Lipide durch Lipasen und Hydrolasen verarbeitet werden, wie die Lipidantigene innerhalb der Antigen-präsentierenden Zellen transportiert werden, und wie sie auf CD1-Moleküle geladen werden. Diese Studien haben zur Etablierung neuartiger antibakterieller Impfstoffe geführt, bei welchen lipidspezifische T-Zellen B-Zellen dabei unterstützen, zuckerspezifische Antikörper zu produzieren. Des Weiteren haben wir neue tumorassoziierte Lipidantigene identifiziert, die in der Leukämie-Immuntherapie genutzt werden.

Die zweite Art von Studien untersucht die Biologie von TCR-γδ-Zellen. Wir identifizierten Butyrophilin 3A1 als das relevante Molekül für die Aktivierung von menschlichen TCR Vγ9-Vδ2-exprimierenden T-Zellen durch mikrobielle und endogene Metaboliten. Diese Metaboliten akkumulieren in einigen Tumorzellen und stimulieren spezifisch TCR Vγ9-Vδ2-Zellen. Wir haben ein Mausmodell etabliert, in dem humane Vγ9-Vδ2-T-Zell-Rezeptoren exprimiert werden, und welches zur Untersuchung der Antitumorfunktion dieser T-Zellpopulation verwendet wird.

Die dritte Art von Studien konzentriert sich auf T-Zellen, die auf das MHC-Klasse-I-verwandte Molekül MR1 restringiert sind. Diese T-Zellen werden Mukosa-assoziierte invariante T-Zellen (MAIT-Zellen) genannt, da sie sich vorzugsweise in Schleimhautgewebe, Leber und Haut befinden und werden durch Metaboliten stimuliert, die im Vitamin-B2-Stoffwechselweg erzeugt werden. Wir fanden, dass das TCR-Repertoire dieser Zellen sowohl im peripheren Blut als auch in der Leber bemerkenswert oligoklonal ist, was auf eine bevorzugte Stimulation ausgewählter T-Zell-Klone in vivo schliessen lässt. In den CDR3-Regionen MR1-restringierter T-Zell-Rezeptoren, welche von T-Zellen aus der Haut stammen, wurden einzigartige Aminosäuresequenzen nachgewiesen, möglicherweise aufgrund einer selektiven Expansion nach Stimulation mit Metaboliten, die von der Mikroflora in der Haut produziert wurden. Biochemische Aufreinigung zeigte eine komplexe Zusammensetzung stimulatorischer Antigene, einschließlich solchen, die nicht mit Vitamin B2 verwandt sind.

Um die funktionelle Rolle von MR1-restringierten T-Zellen zu verstehen, werden derzeit systematische und sequentielle Studien durchgeführt. Zunächst haben wir durch Einzelzelltranskriptomanalysen von MAIT-Zellen funktionell unterschiedliche Zellpopulationen entdeckt, deren Rolle bei Leber- und Darmerkrankungen untersucht wird. Zweitens haben wir durch multidimensionale Durchflusszytometrie die phänotypischen Korrelate dieser verschiedenen Populationen identifiziert. Zu diesem Zweck wurden Panels von monoklonalen Antikörpern optimiert, um die Charakterisierung von T-Zellen in gesunden und kranken Geweben des Menschen zu ermöglichen. Drittens werden einzelne Zellpopulationen nach Sortierung, Klonierung und in-vitro-Aktivierung untersucht. Diese Studien zeigen, wie MR1-restringierte T-Zellen im Gewebe eine spezialisierte Funktion einnehmen und an der Entstehung von Krankheiten beteiligt sind.